Eine randomisierte Studie zur Stimulation des Vagusnervs zeigt, dass der Serum-Aldosteronspiegel bei Frauen mit zunehmendem Alter abnimmt, bei Männern jedoch nicht

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 14197 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In dieser randomisierten, scheinkontrollierten Studie untersuchten wir die Auswirkungen der akuten transkutanen Vagusnervstimulation (tVNS) auf den Serumaldosteronspiegel bei 20 jüngeren (21–26 Jahre) und 19 älteren (40–70 Jahre) gesunden Teilnehmern. Blutproben wurden an zwei verschiedenen Tagen vor und nach einer 20-minütigen Anwendung von aktivem tVNS am inneren Tragus oder einer Scheinstimulation des Ohrläppchens entnommen. Unabhängig vom Stimulationsmodus sanken die Aldosteronspiegel von vor bis nach der Stimulation bei beiden Jungtieren (aktiv: β = − 1,610 (− 2,855, − 0,365), p = 0,022; Schein: β = − 0,857 (− 2,102, 0,388). ), p = 0,257) und die alte Kohorte (aktiv: β = − 1,969 (− 3,234, − 0,703), p = 0,005; Schein: β = − 1,334 (− 2,600, − 0,069), p = 0,063). Obwohl dieser Rückgang während der aktiven tVNS signifikant war, war der Unterschied in den geschätzten β-Koeffizienten zwischen aktiver und Scheinstimulation in keiner der Kohorten statistisch signifikant. Dennoch zeigten die Aldosteronkonzentrationen einen signifikanten Wechselwirkungseffekt zwischen Geschlecht und Alter (p = 0,001). Unter allen Studienteilnehmern hatten jüngere Frauen (23,3 ± 1,6 Jahre) die höchsten Mineralokortikoidspiegel (präaktiv: 172,1 ± 102,0 pg/ml, vor Scheinbehandlung: 214,3 ± 82,3 pg/ml), während die niedrigsten bei älteren Frauen beobachtet wurden (59,4). ± 9,4 Jahre) (präaktiv: 104,9 ± 85,8 pg/ml, vor der Scheinuntersuchung: 81,1 ± 53,8 pg/ml). Diese Post-hoc-Analyse deutete nicht darauf hin, dass aktives aurikuläres tVNS den Aldosteronspiegel im Serum im Vergleich zur Scheinstimulation bei gesunden Probanden senkt. Allerdings unterschieden sich die Serum-Aldosteronspiegel bei den Probanden je nach Alter und Geschlecht, unabhängig vom tVNS.

Weltweit ist psychosozialer Stress ein wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen1,2. Zu den zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen gehören Veränderungen im neuroendokrinen System, hauptsächlich innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA), sowie ein fehlreguliertes autonomes Nervensystem2,3,4. Es ist gut erwiesen, dass die Einwirkung psychosozialer Stressfaktoren zur Sekretion des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH) aus dem paraventrikulären Kern und zur anschließenden Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aus der Hypophyse führt. Dies führt zur Produktion von Glukokortikoiden und deren Freisetzung aus der Nebennierenrinde in den Kreislauf3,5,6. Über den Zusammenhang zwischen psychosozialem Stress und dem Mineralokortikoidhormon Aldosteron, das strukturelle Ähnlichkeit mit Cortisol aufweist, ist jedoch viel weniger bekannt. Diese Steroidhormone werden in der Nebennierenrinde synthetisiert und binden als intrazelluläre Liganden an homologe Kernrezeptoren. Als wesentlicher Bestandteil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) spielt Aldosteron eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Elektrolyt- und Wasserhomöostase in den distalen Tubuli und Sammelrohren des Nephrons, indem es die Rückresorption von Natrium und die Ausscheidung von Kalium stimuliert4,7. Ein zu hoher Aldosteronspiegel begünstigt somit Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Schäden wie Myokardhypertrophie, Fibrose und Arteriosklerose8.

Erhöhte Aldosteronkonzentrationen werden mit einer beeinträchtigten Baroreflex-Empfindlichkeit in Verbindung gebracht, die einen weiteren Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellt9,10,11. Die Empfindlichkeit der Barorezeptoren wird durch das parasympathische Nervensystem moduliert, das über den Vagusnerv das Herz und andere viszerale Organe innerviert. Derzeit wird die transkutane Vagusnervstimulation (tVNS) zunehmend zur Behandlung von Depressionen und anderen stressbedingten psychiatrischen Erkrankungen wie der posttraumatischen Belastungsstörung untersucht12. Es wurde gezeigt, dass depressive Patienten veränderte Aldosteronkonzentrationen im Blutkreislauf aufwiesen. Zwei Studien zeigten deutlich höhere Aldosteronspiegel bei depressiven Probanden im Vergleich zu nicht depressiven Kontrollpersonen13,14. In ähnlicher Weise berichtete eine Querschnittsstudie mit 1743 Teilnehmern über einen signifikanten Zusammenhang zwischen höheren Aldosteronspiegeln und der Kombination aus depressiven Symptomen und Alleinleben15. Allerdings zeigten suizidgefährdete Patienten im Vergleich zu nichtsuizidalen Patienten und gesunden Kontrollpersonen deutlich niedrigere Aldosteronkonzentrationen, was möglicherweise eine Folge einer anhaltenden RAAS-Hyperaktivität während der akuten depressiven Phase war16. In einer Studie mit 521 Frauen mittleren Alters hatten Teilnehmerinnen, die an einer chronischen posttraumatischen Belastungsstörung litten, niedrigere Aldosteronspiegel im Vergleich zu Teilnehmerinnen ohne Trauma17. Eine Querschnittsstudie mit 3092 Teilnehmern aus der Allgemeinbevölkerung ergab einen signifikant erhöhten Renin- und unveränderten Aldosteronspiegel bei traumatisierten Probanden mit und ohne posttraumatische Belastungsstörung18. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass akuter Stress, der durch den Trierer sozialen Stresstest ausgelöst wurde, bei jungen gesunden Männern zu erhöhten Aldosteron- und Reninkonzentrationen im Plasma führte19,20. Ebenso zeigten hypertensive Männer einen signifikant höheren Anstieg des Aldosteron- und Reninspiegels als Reaktion auf akuten Stress im Vergleich zu normotensiven Männern21.

Angesichts der Tatsache, dass die Aldosteronkonzentration bei Stress und Depression erhöht ist, kann tVNS aufgrund seiner berichteten antidepressiven und stresslindernden Wirkung die Aldosteronsekretion beeinflussen. Daher führten wir eine Post-hoc-Analyse mit Daten aus einer scheinkontrollierten Cross-Over-Studie durch, um die Auswirkungen von akutem tVNS auf die Aldosteronkonzentrationen sowohl in einer jüngeren als auch in einer älteren Kohorte gesunder Teilnehmer zu untersuchen. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Aldosteronkonzentration bei tVNS-Intervention bei beiden Geschlechtern abnimmt, nicht jedoch bei einer Scheinbehandlung.

Die Studienkohorte bestand aus 20 jüngeren (Bereich 21–26 Jahre, 10 Frauen) und 19 älteren gesunden Teilnehmern (Bereich 40–70 Jahre, 9 Frauen). Vor der Aufnahme in die Studie wurde ein Standardinterview zur Krankengeschichte der Teilnehmer durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Probanden keine somatischen oder psychischen Erkrankungen hatten und keine Medikamente außer Verhütungsmitteln einnahmen. Darüber hinaus durften die Probanden mindestens drei Stunden vor jeder geplanten Aufnahme kein Koffein, Nikotin und Alkohol konsumieren. Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der örtlichen Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen genehmigt (Protokollnummer: UMG 27.07.18). Von allen an der Studie beteiligten Teilnehmern wurde eine Einverständniserklärung eingeholt.

Jeder Teilnehmer erhielt an zwei verschiedenen Tagen in zufälliger Reihenfolge eine aktive und eine Schein-tVNS-Stimulation mit einem Mindestabstand von 24 Stunden dazwischen. An jedem Tag wurden für die Dauer des Experiments kontinuierlich Elektrokardiographie- und Blutdruckaufzeichnungen in entspannter und sitzender Position mit dem Task Force Monitor (CNSystems, Graz, Österreich) durchgeführt. Das Studienprotokoll war in drei verschiedene Aufgaben unterteilt (Unterarmstimulation/Ruhephase, rhythmische Atmung bei 0,2 Hz und rhythmische Atmung bei 0,1 Hz). Diese Aufgaben wurden dreimal vor (Grundlinie), während und unmittelbar nach dem aktiven oder Schein-tVNS (nach der Stimulation) wiederholt (Abb. 1). Ursprünglich war für alle Teilnehmer eine elektrische Stimulation des Nervus medianus am Unterarm geplant, um die Auswirkungen von tVNS auf die Erregbarkeit peripherer Nerven zu untersuchen22. Während der Unterarmstimulation berichteten jüngere Probanden über wiederkehrende Beschwerden oder leichte Schmerzen. Daher musste diese Aufgabe für ältere Probanden eingestellt und das Versuchsprotokoll auf eine ähnlich lange Ruhephase umgestellt werden. Die rhythmischen Atemaufgaben wurden einbezogen, um respiratorische Sinusarrhythmien zu kontrollieren. An jedem Tag wurden vor und nach dem Versuchszeitraum 15 ml venöses Blut entnommen. Die entnommenen Blutproben wurden auf 4 °C abgekühlt, zentrifugiert und am selben Tag bis zur weiteren Verarbeitung bei -80 °C gelagert. Eine detailliertere Beschreibung des Versuchsprotokolls finden Sie an anderer Stelle22.

Experimentelles Protokoll der randomisierten Crossover-Studie. Die Studienteilnehmer erhielten an zwei verschiedenen Tagen die Anwendung von Schein- und Aktiv-tVNS. Nach der vorexperimentellen Blutentnahme wurden jüngere Teilnehmer einer elektrischen Nervenstimulation am Unterarm unterzogen, während ältere Teilnehmer 20 Minuten lang ruhten. Anschließend wurden jeweils drei Minuten lang zwei rhythmische Atemaufgaben mit 0,2 Hz und 0,1 Hz durchgeführt. Die aufeinanderfolgende Sequenz von 1 bis 3 wurde dreimal wiederholt. Der Versuchstag endete mit der zweiten Blutentnahme.

Alle Probanden erhielten eine aktive und eine Schein-tVNS-Behandlung in einem Crossover-Design. Bei ihrem ersten Besuch wurden die Teilnehmer durch Würfeln nach der Reihenfolge der aktiven Intervention oder der Scheinintervention randomisiert, was zu einer ausgewogenen Zuordnung führte. Die Probanden erhielten alle notwendigen Informationen für ihre Teilnahme an der Studie, mit der Ausnahme, dass die Art der Vagusnervstimulation und die genaue Platzierung der Elektroden nicht erwähnt wurden, um ihre Blindheit sicherzustellen. Als aktive Stimulationsstelle diente der innere Tragus des linken Ohrs, während das linke Ohrläppchen als Scheinkontrolle diente. Zu den vorherigen Hautvorbereitungen gehörten eine Reinigung mit desinfizierendem Alkohol und das Auftragen eines leitfähigen Gels. Das Easy Tens+-Gerät mit maßgeschneiderten bipolaren Clip-Elektroden (beide von Body Clock, London, UK) wurde verwendet, um kontinuierliche zweiphasige Rechteckimpulse mit einer Impulsbreite von 250 µs und einer Frequenz von 30 Hz abzugeben. Die Stromamplitude war auf 20 mA festgelegt, was von den Probanden zwar wahrgenommen, aber nie als schmerzhaft beschrieben wurde.

Die gesammelten Blutproben wurden 10 Minuten lang bei 2000 g und 10 °C zentrifugiert und die Serumproben wurden bis zur Auswertung bei –80 °C gelagert. Die Serum-Aldosteronkonzentrationen wurden zweimal gemäß dem Protokoll des Herstellers mit dem ELISA-Kit (RE52301) von Tecan (Männedorf, Schweiz) bestimmt. Die optische Dichte der als Referenz dienenden Proben und Standardlösungen wurde bei 450 nm gemessen. Die quantifizierten Absorptionswerte wurden gemittelt und Standardkurven mithilfe einer logistischen Kurvenanpassung mit vier Parametern mit dem frei verfügbaren AssayFit Pro-Add-in (Version 1.41, Nijmegen, Niederlande) für Microsoft Excel berechnet.

Veränderungen der Serum-Aldosteronkonzentrationen zwischen der Phase vor und nach der Stimulation wurden mit linearen gemischten Modellen (LMMs) unter Verwendung einer maßgeschneiderten Designmatrix getestet. Statistische Modelle wurden in Python mit dem Modul statsmodels23 implementiert. Die Variabilität zwischen Probanden wurde durch die Hinzufügung einer Gruppenvariablen als Zufallseffekt berücksichtigt. Um mögliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen zu berücksichtigen, wurde ein fester Haupteffekt des Geschlechts hinzugefügt. Darüber hinaus wurde der Body-Mass-Index (BMI) als Kovariate eingegeben, da frühere Studien einen Zusammenhang zwischen BMI und Aldosteronspiegeln nahegelegt hatten24,25,26. Da die Bewertung der LMM-Reste eine Verletzung der Normalität ergab, wurden die Aldosteronkonzentrationen mithilfe der Yeo-Johnson-Potenztransformation transformiert, die mit dem Python-Modul SciPy27,28 implementiert wurde. Die geschätzten Modellkoeffizienten werden als β angegeben. Um zu überprüfen, ob sich die Veränderungen des Aldosteronspiegels zwischen den aktiven und den Scheinbedingungen unterschieden, wurde ein Post-hoc-F-Test auf die geschätzten LMM-Koeffizienten angewendet. Die Datentransformation und die statistische Analyse hinsichtlich möglicher tVNS-Effekte wurden für die jüngere und die ältere Gruppe getrennt durchgeführt, da die Unterschiede in den Versuchsprotokollen die Interpretation von Vergleichen zwischen den Gruppen erschwerten. Die Auswirkungen von Alter und Geschlecht auf den Aldosteronspiegel unabhängig vom tVNS wurden mit einem LMM analysiert, wobei der gesamte transformierte Datensatz sowohl der jüngeren als auch der älteren Kohorten mit vier wiederholten Messungen pro Proband verwendet wurde. Geschlechtsunterschiede zu Beginn des mittleren arteriellen Blutdrucks (mBP) wurden für die junge und alte Kohorte separat mithilfe von LMMs getestet, während gruppenspezifische Geschlechtsunterschiede in Bezug auf Alter und BMI mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests getestet wurden. Da die statistische Analyse Teil einer Post-hoc-Bewertung war, wurden alle p-Werte für mehrere Tests mit der Benjamin-Hochberg-Methode mit einem Alpha-Wert von 5 % angepasst. Anschließend wurden nur die korrigierten p-Werte gemeldet. Für die Berechnung der Serum-Aldosteronkonzentrationen wurde Excel (Microsoft Office Professional Plus 2019) verwendet und die statistische Analyse wurde mit Python (Version 3.8.10) durchgeführt. Alle Abbildungen wurden mit den Python-Modulen Seaborn 0.11.129 und Matplotlib 3.4.230 erstellt und mit CoralDRAW 2021 (Corel Corporation, Ottawa, ON, Kanada) bearbeitet.

Frauen und Männer in der jungen Kohorte hatten eine ähnliche Altersverteilung mit einem Durchschnittsalter von 23 Jahren, während der Median in der alten Kohorte bei den Frauen im Vergleich zu ihren männlichen Kollegen um 7,5 Jahre höher war. In beiden Altersgruppen hatten männliche Teilnehmer einen nicht signifikant höheren BMI im Vergleich zu weiblichen Probanden. An beiden Versuchstagen war der mBP älterer Männer im Vergleich zu älteren Frauen deutlich höher (p < 0,001, Tabelle 1). Im Gegensatz dazu war der Unterschied im mBP zwischen jungen Männern und jungen Frauen weniger ausgeprägt, da jüngere Männer am Tag der Scheinstimulation einen signifikant höheren mBP aufwiesen (p = 0,002) und am Tag der aktiven tVNS einen ähnlichen Trend aufwiesen (p = 0,061). Tabelle 1). Tabelle 1 beschreibt die Grundmerkmale zwischen Männern und Frauen in beiden Kohorten.

In der jungen Kohorte sanken die Aldosteronkonzentrationen von vor bis nach der Stimulation nach aktivem tVNS signifikant (β = − 1,610 (− 2,855, − 0,365), p = 0,022) und nach Scheinbehandlung nicht signifikant (β = − 0,857 (− 2,102). , 0,388), p = 0,257) (Tabelle 2 und Abb. 2A). Da der Aldosteronspiegel sowohl während der aktiven tVNS- als auch der Scheinstimulation abnahm, ergab der F-Test zwischen den geschätzten β-Koeffizienten keinen signifikanten Unterschied (F1,76 = 0,702, p = 0,452). Ähnliche Ergebnisse wurden in der alten Kohorte gefunden, in der die Aldosteronkonzentrationen nach aktivem tVNS signifikant sanken (β = − 1,969 (− 3,234, − 0,703), p = 0,005), verglichen mit einem Trend zum Rückgang nach Scheinbehandlung (β = − 1,334 ( − 2,600, − 0,069), p = 0,063) (Tabelle 2 und Abb. 2B). Auch hier zeigte das F-Testergebnis keinen signifikanten Unterschied zwischen den geschätzten β-Koeffizienten von Schein- und aktivem tVNS (F1,72 = 0,483, p = 0,506). Der BMI war weder in der jungen noch in der alten Kohorte eine signifikante Kovariate (junge Gruppe: βBMI = 0,280 (− 0,169, 0,730), p = 0,307; alte Gruppe: βBMI = − 0,099 (− 0,265, 0,067), p = 0,319) .

Boxplots der untransformierten Aldosteronkonzentrationen vor (vor) und nach (nach) der Intervention. (A) Aldosteronspiegel während aktiver tVNS- und Scheinbehandlung für Männer und Frauen aus der jüngeren Kohorte. (B) Aldosteronspiegel während aktiver tVNS- und Scheinbehandlung für Männer und Frauen aus der älteren Kohorte. Die farbigen Kästchen repräsentieren 50 % aller Datenpunkte (rot: weiblich, blau: männlich). Schwarze Punkte stellen Durchschnittswerte für Frauen dar, während Dreiecke den Durchschnittswert für Männer darstellen. Die schwarzen Linien stellen den Median der jeweiligen Verteilungsdiagramme dar. Signifikante Unterschiede werden zwischen den Bedingungen vor und nach der Stimulation (lineare gemischte Modelle) und dem Vergleich zwischen Männern und Frauen innerhalb der Bedingungen vor und nach der Stimulation (Mann-Whitney-U-Test) gezeigt. *p < 0,05.

Rohdaten der Aldosteronkonzentrationen in den Gruppen jüngerer und älterer Männer und Frauen sind in Tabelle 3 und S1-Abb. dargestellt. Unabhängig von aktivem und Schein-tVNS zeigten jüngere Männer im Vergleich zu jüngeren Frauen signifikant niedrigere Aldosteronkonzentrationen (βmännlich = − 2,412 (− 4,258, − 0,566), p = 0,022, Abb. 3). Interessanterweise wurden in der älteren Kohorte gegenteilige Effekte beobachtet, wo Männer im Vergleich zu Frauen signifikant höhere Aldosteronspiegel aufwiesen (βmännlich = 3,600 (1,497, 5,702), p = 0,002) (Abb. 3). Das auf allen Aldosteronmessungen basierende LMM ergab einen signifikanten Wechselwirkungseffekt zwischen Geschlecht und Alter (Tabelle 4), was zeigt, dass junge Frauen dieser Stichprobe die höchsten Aldosteronkonzentrationen und alte Frauen die niedrigsten aufwiesen.

Verteilung der Serum-Aldosteronkonzentrationen nach Alter und Geschlecht. Dargestellt sind Boxplots, die die Verteilung der Serum-Aldosteronkonzentrationen in pg/ml getrennt für Männer und Frauen der jüngeren und älteren Kohorte darstellen. Die dunkleren Kästchen fassen 50 % aller Datenpunkte zusammen, während zusammen mit den hellen Kästen 75 % aller Datenpunkte dargestellt werden. Die schwarzen Linien stellen den Median der jeweiligen Verteilungsdiagramme dar, während die schwarzen Punkte den jeweiligen Mittelwert darstellen. Basierend auf dem Yeo-Johnson-transformierten Datensatz (lineare gemischte Modelle) werden signifikante Unterschiede zwischen Männern und Frauen innerhalb einer Kohorte gezeigt. *p < 0,05.

Diese Post-hoc-Analyse zeigte, dass es im univariaten Vergleich keinen signifikanten Unterschied zwischen aurikulärem tVNS am Tragus und einer Scheinbehandlung am Ohrläppchen hinsichtlich der Veränderungen der Serum-Aldosteronkonzentrationen vor und nach der Stimulation gab. Sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Teilnehmern sanken die Aldosteronspiegel während des Behandlungszeitraums, und obwohl dieser Rückgang bei aktivem tVNS ausgeprägter war, reichte der Unterschied nicht aus, um auf relevante Effekte im Vergleich zur Scheinstimulation zu schließen. Unabhängig von den Stimulationsbedingungen hingen die Aldosteronkonzentrationen deutlich vom Geschlecht und der Altersgruppe ab. Unter den Studienteilnehmern hatten jüngere Frauen die höchsten Aldosteronspiegel, die im Vergleich zu jüngeren Männern und älteren Frauen deutlich erhöht waren, wobei letztere Gruppe die niedrigsten Serumkonzentrationen aufwies.

Es ist bekannt, dass das Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Bluthochdruck zwischen Männern und Frauen unterschiedlich ist31,32,33. Während junge Frauen vor der Menopause im Vergleich zu jungen Männern ein geringeres Risiko für Bluthochdruck haben, kehrt sich das Risiko nach der Menopause um31,34. Die altersbedingten Aldosteronunterschiede bei Frauen, nicht jedoch bei Männern, könnten mit dem Rückgang der Spiegel der beiden weiblichen Sexualhormone Östrogen und Progesteron nach der Menopause zusammenhängen. In dieser Hinsicht haben Studien an Tieren und Menschen gezeigt, dass Östrogen eine modulierende Wirkung auf das RAAS hat, indem es dessen hypertensive Achse hemmt und gleichzeitig die gefäßerweiternde Wirkung verstärkt34,35,36.

Beispielsweise wurde gezeigt, dass Östrogen die Expression des Angiotensin-II-Rezeptors 1 reduziert und gleichzeitig die Expression des Angiotensin-Converting-Enzyms 2 erhöht, das die Produktion von Angiotensin (1–7) und die Aktivierung des Angiotensin-II-Rezeptors 2 stimuliert37. Darüber hinaus werden gefäßerweiternde Wirkungen auch durch die Stickoxidproduktion vermittelt, die über die Östrogenrezeptoren-α (ERα) und -β (ERβ) in Endothelzellen vermittelt wird38. Interessanterweise war bei salzempfindlichen, aber nicht salzresistenten Ratten der Östrogenverlust mit einer Verringerung der renalen ERα-Expression verbunden, was auf einen möglichen Mechanismus für postmenopausale Hypertonie bei salzempfindlichen Personen hindeutet39. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die ERβ-Signalübertragung in vitro die Aldosteronsekretion in menschlichen HAC15-Nebennierenrindenzellen hemmt, während ihre Blockade zur Aldosteronsekretion durch Östrogenaktivierung des G-Protein-gekoppelten Östradiolrezeptors-1 (GPER-1) führt40. Es wurde insbesondere festgestellt, dass Aldosteron mit GPER-1 interagiert, obwohl die physiologischen Auswirkungen dieses nicht-klassischen Signalwegs noch unbekannt sind41.

Alle diese Daten deuten auf eine hemmende Wirkung von Östrogen auf RAAS bei jüngeren Frauen hin, was im Vergleich zu Männern niedrigere Aldosteronkonzentrationen bedeuten würde. In Übereinstimmung mit dieser Ansicht berichtete eine bevölkerungsbasierte Studie mit über 3000 Teilnehmern über niedrigere Plasma-Aldosteronspiegel bei jüngeren und älteren Frauen im Vergleich zu Männern42. Ebenso berichteten zwei Studien mit jungen, gesunden Probanden über signifikant niedrigere Aldosteronkonzentrationen bei prämenopausalen Frauen im Vergleich zu jungen Männern unter einer salzreichen Diät mit maximal unterdrücktem RAAS43,44. Während sich die Serum-Aldosteronspiegel von Frauen zu Studienbeginn bei 100 gesunden, normotensiven Teilnehmern nicht von denen der Männer unterschieden, waren die Werte bei Frauen nach einem Natriumbelastungstest signifikant reduziert45. Im Gegensatz dazu zeigten die Daten unserer Studie den gegenteiligen Effekt: Jüngere Frauen hatten einen deutlich höheren Aldosteronspiegel als ihre männlichen Kollegen. Darüber hinaus gibt es zwei weitere Studien, in denen bei weiblichen Teilnehmern im Vergleich zu männlichen Teilnehmern ein höherer Aldosteronspiegel im Plasma festgestellt wurde46,47.

Darüber hinaus sollte ein Östrogenabfall nach der Menopause eine stimulierende Wirkung auf Aldosteron haben, was jedoch weder in der vorliegenden noch in anderen Studien beobachtet wurde. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen zeigten Daten von 2891 Probanden, die an der Framingham Heart Community Study teilnahmen, dass postmenopausale Frauen, die keine Hormonersatztherapie verwendeten, signifikant niedrigere Serum-Aldosteronspiegel aufwiesen als prämenopausale Frauen46. In ähnlicher Weise ergab eine Querschnittsstudie an 442 Patienten mit primärem Aldosteronismus einen Rückgang des Aldosteronspiegels bei Frauen über 54 Jahren im Vergleich zu Frauen unter 46 Jahren47. In einer Stichprobe von 100 normotensiven gesunden Probanden hatten Frauen unter 50 Jahren einen signifikant höheren Ausgangsaldosteronspiegel als Frauen über 50 Jahre45. Mithilfe von Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie in Plasmaproben von 525 Probanden konnten Eisenhofer und Kollegen signifikant höhere Aldosteronspiegel bei Frauen vor der Menopause mit und ohne orale Kontrazeptiva im Vergleich zu Frauen nach der Menopause nachweisen48.

Diese Diskrepanzen in den Ergebnissen könnten auf den Einfluss von Progesteron auf die Aldosteronproduktion während des weiblichen Menstruationszyklus zurückzuführen sein. Interessanterweise stimulierte Progesteron, aber nicht Östrogen, in vitro die Sekretion von Aldosteron in Zona glomerulosa-Zellen weiblicher Ratten49. Da Progesteron ein Antagonist des Mineralocorticoid-Rezeptors ist, können höhere Progesteronspiegel während der Lutealphase zu einem kompensatorischen Anstieg von Renin und Aldosteron führen49,50. So wurde bereits früher gezeigt, dass Frauen während einer natriumreichen Diät in der Lutealphase ihres Menstruationszyklus erhöhte Aldosteronkonzentrationen im Serum aufweisen49,50,51. Daher ist es möglich, dass sich zumindest einige der jüngeren Frauen in der vorliegenden Studie in der Lutealphase befanden, was zu einem erhöhten Aldosteronspiegel im Vergleich zu Männern und älteren Frauen führte.

Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die die Auswirkungen von tVNS auf den zirkulierenden Aldosteronspiegel beim Menschen untersucht. Zwei kürzlich durchgeführte Tierstudien haben berichtet, dass Ratten, die chronisch leichtem Stress ausgesetzt waren, nach einer aurikulären tVNS-Behandlung im Vergleich zu Kontrollen deutlich verringerte zirkulierende ACTH- und Corticosteron-Konzentrationen aufwiesen, was auf eine Hemmung der HPA-Achse und möglicherweise von Aldosteron hinweist52,53. Darüber hinaus schwächte sechswöchiges bilaterales tVNS am Tragus den Anstieg von Plasma-Aldosteron und Noradrenalin deutlich ab und verringerte gleichzeitig die kardiale Umgestaltung bei 22 Hunden mit induziertem Myokardinfarkt54. Die Ergebnisse unserer Post-hoc-Analyse deuteten jedoch nicht auf eine hemmende Wirkung von Kurzzeit-tVNS auf die Serum-Aldosteronkonzentrationen bei gesunden Teilnehmern hin, da es auch während der Scheinstimulation des Ohrläppchens zu einem Abfall des Aldosteronspiegels kam.

Obwohl das Ohrläppchen in tVNS-Studien intensiv als Scheinposition genutzt wird, ist seine Verwendung immer noch umstritten55,56. Das Ohrläppchen wird vom oberflächlichen Plexus cervicalis einschließlich des Nervus auricularis magna innerviert, was in fMRT-Studien bereits gezeigt hat, dass er Strukturen des limbischen Systems ähnlich wie tVNS aktiviert, wenn auch weniger intensiv57. Darüber hinaus konnte eine Scheinstimulation am Ohrläppchen eine schwache Pupillenerweiterung hervorrufen, die ein indirekter Biomarker für die Noradrenalinfreisetzung und möglicherweise für die Vagusstimulation ist58,59. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Stimulation des Ohrläppchens unsere Ergebnisse beeinflusste, indem sie ähnliche Effekte hervorrief wie aktives tVNS. Eine weitere mögliche Erklärung für die Abnahme der Aldosteronkonzentration sowohl an Schein- als auch an aktiven Stimulationstagen ist der Einfluss der zirkadianen Rhythmik. Die Aldosteronkonzentrationen erreichen am frühen Morgen ihren Höhepunkt und nehmen bis Mitternacht stetig ab60,61,62,63. Während dieser Studie wurden bei der Mehrzahl der Probanden an beiden Versuchstagen zu ähnlichen Zeitpunkten Blutproben entnommen. Dennoch könnte der Zeitraum zwischen zwei Blutproben lang genug gewesen sein, um zirkadiane Einflüsse darzustellen.

Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Analyse müssen mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden. Erstens ist die Generalisierbarkeit unserer Ergebnisse erheblich eingeschränkt, da die gesamte Studienkohorte aus weißen Teilnehmern bestand und die Stichprobengröße sehr klein war, was insbesondere die Interpretierbarkeit ethnischer und geschlechtsspezifischer Unterschiede einschränkt. Zweitens wurde die Salzaufnahme nicht kontrolliert, sodass nicht ausgeschlossen werden kann, dass signifikante Unterschiede im Aldosteronspiegel auf eine vorherige Natriumaufnahme zurückzuführen sind. Drittens waren keine detaillierten Informationen über den Menstruationszyklus oder den Wechseljahrsstatus unserer weiblichen Teilnehmer verfügbar. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass erhöhte Progesteronkonzentrationen bei jüngeren Frauen die Ursache für deren hohe Aldosteronspiegel sein könnten. Viertens wurden die Konzentrationen von Kalium, Angiotensin II, Renin und ACTH nicht bewertet, was jegliche Schlussfolgerungen zu den Auswirkungen von Geschlecht und tVNS-Behandlung auf die HPA-Achse und das RAAS einschränkt. Darüber hinaus wurde Blut im Sitzen entnommen, weshalb der Aldosteronspiegel wahrscheinlich höher war als in Rückenlage63,64, was einen direkten Vergleich mit anderen Studien, in denen Aldosteron in anderen Positionen gemessen wurde, einschränkte. Darüber hinaus können aufgrund der mit einer Post-hoc-Analyse65 verbundenen Einschränkungen keine kausalen Schlussfolgerungen aus dieser Studie gezogen werden. Schließlich erhielten die Teilnehmer keine standardisierten Stresstests, daher könnte es von Interesse sein zu untersuchen, ob tVNS das RAAS unter akutem Stress moduliert. Angesichts dieser Einschränkungen sind zusätzliche Studien erforderlich, um unsere Ergebnisse zu überprüfen.

Zusammenfassend legt diese Post-hoc-Bewertung nahe, dass sich kurzfristige Ohrmuschel-tVNS und Scheinbehandlung hinsichtlich der Veränderungen der Serum-Aldosteronkonzentration bei gesunden Probanden nicht unterscheiden. Darüber hinaus beobachteten wir einen Wechselwirkungseffekt von Geschlecht und Alter auf den zirkulierenden Aldosteronspiegel in der gesamten Studienkohorte, wobei jüngere Frauen die höchsten und ältere Frauen die niedrigsten Konzentrationen aufwiesen. Aufgrund mehrerer Einschränkungen dieser Studie können jedoch keine direkten Schlussfolgerungen gezogen werden, und weitere Studien zu den Auswirkungen von tVNS und Geschlechtsunterschieden bei der Regulierung von RAAS-Komponenten sind erforderlich.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL. Die Forschung zu diesem Thema wurde durch ein Stipendium des Nachlass Frau Lore Grün gefördert. Das Projekt wurde teilweise vom Göttinger Graduiertenzentrum für Neurowissenschaften, Biophysik und Molekulare Biowissenschaften der Georg-August-Universität Göttingen unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Thomas Meyer und Julia Staab.

Abteilung für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen, Deutschland

Elisabeth Veiz, Susann-Kristin Kieslich, Christoph Herrmann-Lingen, Thomas Meyer & Julia Staab

Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen, Deutschland

Elisabeth Veiz & Dirk Czesnik

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK), Partnerstandort Göttingen, Göttingen, Deutschland

Christoph Herrmann-Lingen, Thomas Meyer & Julia Staab

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DC, CHL und TM waren an der Gestaltung der Studie beteiligt. EV und JS führten die formale Analyse durch. EV, SKK und JS haben klinische Daten erhalten. EV hat den Originalentwurf geschrieben. TM, CHL und DC überwachten die Studie. Alle Autoren überprüften das Manuskript und stimmten der veröffentlichten Version des Manuskripts zu.

Korrespondenz mit Thomas Meyer.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Veiz, E., Kieslich, SK., Czesnik, D. et al. Eine randomisierte Studie zur Stimulation des Vagusnervs zeigt, dass der Serum-Aldosteronspiegel bei Frauen mit zunehmendem Alter abnimmt, bei Männern jedoch nicht. Sci Rep 13, 14197 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40113-9

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Eingegangen: 02. April 2023

Angenommen: 04. August 2023

Veröffentlicht: 30. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40113-9

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