Eine einfache und zugängliche Methode verbessert die Struktur der Arzneimittelwirksamkeit

Ein unbekanntes chemisches Verfahren sorgt für sicherere und praktischere Cyclopropane.

Viele präklinische, klinische und kommerzielle Arzneimittel sowie Naturstoffe enthalten Cyclopropane. Cyclopropane sind ein Ring aus drei verbundenen Kohlenstoffatomen, wobei ein Kohlenstoff an den Rest des Arzneimittelmoleküls und die anderen beiden an zwei Wasserstoffatome gebunden sind. Viele Arzneimittel verfügen über chemische Strukturen, mit denen sich ihre Wirksamkeit steigern lässt.

Herkömmliche Techniken funktionieren nur mit begrenzten Verbindungen und erfordern hochreaktive und möglicherweise gefährliche Materialien. Gespannte Drei-Kohlenstoff-Ringe sind wichtige Bestandteile einer breiten Palette von Naturprodukten, Medikamenten und Agrochemikalien. Viele chemische Synthesetechniken verwenden immer noch empfindliche doppelte halogenierte Kohlenstoffzentren oder gefährliche Diazoreagenzien. Sie sind ein wesentlicher Bestandteil vieler Arzneimittel, und ihre Hinzufügung zu Arzneimittelkandidaten kann ein wichtiger Teil des Arzneimittelentwicklungsprozesses sein.

Die metallkatalysierte Reaktion eines Alkens mit einem Diazoalkan, einem sehr energiereichen Reagens, das strenge Sicherheitsvorkehrungen erfordert, ist die gebräuchlichste Methode für ihre Synthese.

Forscher der Penn State University haben eine sichere, effiziente und praktische Methode zur Herstellung von Cyclopropanen auf verschiedenen Molekülen mithilfe eines bisher unbekannten chemischen Mechanismus demonstriert. Diese innovative Technik kann diesen kritischen Prozess während der Arzneimittelforschung und -produktion verändern.

Viele Medikamente, die jetzt von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen sind, enthalten Cyclopropane, darunter solche, die zur Behandlung von COVID-19, Asthma, Hepatitis C und HIV/AIDS eingesetzt werden. Diese Strukturen können die Wirksamkeit eines Medikaments steigern, seine Fähigkeit, sich im Körper aufzulösen, verändern, Wechselwirkungen mit unerwünschten Zielen reduzieren und die Gesamtleistung verbessern.

Ramesh Giri, Professor für Chemie am Eberly College of Science an der Penn State University und Leiter des Forschungsteams, sagte: „Frühere Bemühungen zur Verbesserung der Herstellung von Cyclopropanen konzentrierten sich auf die Veränderung eines mechanistischen Weges, der vor mehr als 60 Jahren entwickelt wurde.“ Wir haben dies anders angegangen und einen neuen, einfachen, praktischen und breit anwendbaren Weg gefunden.“

Das neuartige Verfahren wandelt Alkene, chemisch spezialisierte Chemikalien zur Synthese zahlreicher Substanzen, in Cyclopropane um. Die Technik nutzt die „Radikalchemie“, bei der einige Kohlenstoffatome bei Zwischenreaktionen ungepaarte Elektronen, sogenannte „freie Radikale“, zurücklassen, die die Reaktion beschleunigen.

Die neue Methode initialisiert die Reaktion mit sichtbarem Licht und nutzt gängige chemische Komponenten wie Sauerstoff. Alle in diesem Weg genutzten Funktionen sind im Handel erhältlich oder können leicht im Labor erstellt werden. Sie erfordern keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen und können über einen längeren Zeitraum gelagert werden. Die Reaktion ist einfach und sicher genug, um sie in einem Chemielabor für Studenten durchzuführen.

Bei der Herstellung von Cyclopropanen funktionieren herkömmliche Methoden nur bei einfachen Verbindungen gut. Cyclopropane werden häufig zu Beginn der Synthese eingebaut, wenn das Molekül weniger komplex ist. Nachfolgende Stadien können jedoch dazu führen, dass sich der Ring öffnet; Sie erfordern anschließende Versuche, Molekülderivate herzustellen, um zu diesen frühen Schritten zurückzukehren. Die Forscher nutzten die neue Technik, um eine Vielzahl von Alkenen unterschiedlicher Komplexität erfolgreich in Cyclopropane umzuwandeln. Es umfasst pharmazeutisch bedeutsame Moleküle wie das Steroid Östron, Penicillin und Vitamin B.

Giri sagte: „Alle auf diesem Weg verwendeten Inhaltsstoffe sind im Handel erhältlich oder können leicht im Labor hergestellt werden und erfordern keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen, und das Endprodukt kann über längere Zeiträume gelagert werden.“ Wir können alle Zutaten zusammen in einer Mischung hinzufügen, während wir Luft mit nur 10 % Sauerstoff ausgesetzt sind, und das geschieht in einem Schritt. Die Reaktion ist so einfach und sicher, dass wir planen, sie in einem Chemielabor für Studenten einzusetzen.“

Einige Zutaten können auch ausgetauscht werden, um dem Endprodukt chemische Gruppen hinzuzufügen. Mit ihnen können vielfältige medizinische Ziele erreicht werden. Einer der Bestandteile der Reaktion ist Methylen, das in Hunderten verschiedener kommerziell erhältlicher Formen vorliegt. Bei der Bildung von Cyclopropan unterscheidet sich diese einzigartige chemische Gruppe von Methylen oder anderen Gruppen, die an ein Alken angehängt werden können. Die Forscher verwendeten 19 verschiedene Methylenverbindungen, um den Umfang des neuen Ansatzes zu demonstrieren.

Die Forscher fanden heraus, dass bei der Herstellung von Medikamenten alle möglichen Ebenen molekularer Komplexität gefunden werden können. Herkömmliche Methoden können manchmal mit wenigen Schritten das gleiche Endprodukt produzieren. In anderen Fällen wären Standardansätze wirkungslos, da die anfänglichen Alkene zu empfindlich oder zu kompliziert sind. Die neue Technologie ist nicht nur sicherer. Sie ist effizienter und praktischer als alte Methoden, bietet jedoch ein breiteres Anwendungsspektrum.

Diese Methode kann in Zukunft möglicherweise die Art und Weise der Cyclopropanierung von Alkenen revolutionieren, was erhebliche Auswirkungen auf die Arzneimittelforschung, -entwicklung und -herstellung haben könnte.

Das US-amerikanische National Institute of General Medical Sciences und Penn State finanzierten diese Forschung.

Zeitschriftenreferenz: