Top-Tipps zur Optimierung nachgelagerter Prozesse in der Biopharma-Herstellung

Von Harzen über Puffer bis hin zu Einwegtechnologien – es gibt viele Möglichkeiten, nachgelagerte Prozesse zu verbessern

Nandu Deorkar, Jungmin Oh, Pranav Vengsarkar, Jonathan Fura | 04.05.2023 | 6 Minuten Lesezeit | Praktisch

Neue Behandlungsmethoden, einschließlich Zell- und Gentherapien, sind spannend und beginnen sicherlich, die Pipelines zu erweitern. Traditionelle Biologika; monoklonale Antikörper dominieren immer noch die Welt der Biopharmazeutika. Untersuchungen haben gezeigt, dass die klinische Pipeline an Antikörpertherapeutika im vergangenen Jahr um 30 Prozent gewachsen ist (1) – mit Ausnahme von COVID-19-Antikörpertherapien – was die Bedeutung dieser Behandlungen und die Notwendigkeit ihrer effizienten Produktion unterstreicht.

Angesichts der Tatsache, dass 60–80 Prozent der mAb-Produktionskosten auf die nachgelagerte Verarbeitung zurückzuführen sind (2), werden die Beseitigung von nachgelagerten Engpässen und die Verbesserung der Ausbeuten weiterhin eine wichtige Priorität für mAb-Hersteller sein – insbesondere angesichts der steigenden Nachfrage. Nachfolgend bieten wir einige Vorschläge an.

Im Einfangschritt ist Protein A das am häufigsten verwendete Harz. Protein A lässt sich einfach als Standardreinigungsprozess implementieren und verfügt über eine starke Erfolgsbilanz bei der Regulierung (3); Da die Kosten für das Harz jedoch erheblich sind, ist es wichtig, den Prozess zu optimieren, um Kosten und Effizienz zu maximieren. Ein wichtiger Aspekt bei der Prozessoptimierung ist das Verständnis der Rolle, die dynamische Bindungskapazitäten (DBC) für die Gesamtleistung von Protein A spielen. Die Verwendung eines Harzes mit höherem DBC kann die Produktivität des Einfangschritts verbessern und gleichzeitig die Säulengrößen beibehalten und Anlagenmodifikationen minimieren – insbesondere, wenn es um Zellkulturprozesse mit hohem Titer geht.

Um dies zu beweisen, führten wir eine Simulation mit der BioSolve-Software durch und berechneten die Anzahl der Bindungs-/Eluierungszyklen, die Prozesszeit und die Puffervolumina, die für eine 2000-l-Bioreaktorcharge erforderlich sind. Wir haben uns drei Modellharze mit DBC-Werten im Bereich von 30 g/L–65 g/L angesehen. Die für die Berechnungen getroffenen Annahmen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Wir haben die Säulengröße bei 68,6 l für einen 2000-l-Zellkulturreaktor mit einem Titerwert von 5 g/l beibehalten. Wir haben die Prozessproduktivität anhand der Anzahl der erforderlichen Zyklen pro Charge sowie der Prozesszeit bewertet.

Tabelle 1. Parameter des Simulationsprozesses

Was haben wir gefunden? Harze mit höherem DBC reduzieren die Anzahl der Zyklen und die Gesamtzeit der Weiterverarbeitung erheblich (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1). Insbesondere können durch die Reduzierung der Zyklen auch Betriebsrisiken und Kosten pro Zyklus für Arbeitskräfte und Verbrauchsmaterialien gesenkt werden.

Tabelle 2.

Ebenso reduziert ein geringerer Pufferverbrauch nicht nur die Rohstoffkosten, sondern auch die Puffervorbereitungszeit, die Puffertankgröße und die Vorbereitungsmethode. In unserem Modell reduzierte Harz C den Gesamtpufferverbrauch im Vergleich zu Harz A und B um etwa 40 bzw. 30 Prozent.

Das Erstellen von Puffern im eigenen Haus ist eine gut etablierte Methode, die für die Herstellung großer Mengen geeignet ist. Die Vorbereitung von Puffern erfordert jedoch häufig Versorgungs- und Ressourcenkosten wie Wasser für Injektionszwecke (WFI), die aufgrund der Nachfrage in anderen Systemen wie Clean eingeschränkt sein können -In-Place- oder andere Prozesslinien. Darüber hinaus kann die schiere Anzahl und Menge der Pufferlösungen, die für den gesamten nachgelagerten Reinigungsprozess erforderlich sind, zu Terminproblemen für das Puffervorbereitungsteam führen, das versucht, die Anforderungen des Produktionsplans zu erfüllen. Reduzierte Pufferlösungsanforderungen bieten zusätzliche Flexibilität, da diese Vorgänge eine erhebliche Infrastruktur erfordern, einschließlich Lagerraum für die Lagerung von Rohstoffen vor ihrer Verwendung, eines Wiege- und Ausgabebereichs für Rohstoffe und Platz für die Lagerung der vorbereiteten Lösungen, die aufgrund von häufig in Fluren gelagert werden Platzmangel. Darüber hinaus können die Edelstahltanks selbst eine beträchtliche Stellfläche in der Anlage beanspruchen und aufgrund der ätzenden Natur und des hohen Chloridgehalts häufig verwendeter Puffer häufig zu Korrosionsproblemen führen.

Neue Entwicklungen in der Einwegtechnologie haben die Puffervorbereitungsmethoden flexibler gemacht und ermöglichen es kleinen und mittelgroßen Anlagen, für die Puffervorbereitung auf Einwegtanks umzusteigen. Dies ermöglichte schnellere Umstellungen bei der Puffervorbereitung und sparte sowohl Zeit als auch Kosten im Herstellungsprozess (4). Einweg-Flüssigkeitshandhabungssysteme können dazu beitragen, Engpässe zu reduzieren, insbesondere bei der Herstellung von Zelltherapien, wo die nachgelagerte Verarbeitung häufig durch das Fehlen geeigneter geschlossener Produktionssysteme verlangsamt wird. Die verfügbaren geschlossenen, automatisierten Systeme sind für große Mengen allogener Zelltherapien oft ungeeignet. Wenn ein Biohersteller Einweggeräte verwendet, ist ein seriöser Lieferant mit einer Lieferkette aus mehreren Quellen der Schlüssel zur Vermeidung von Störungen.

Die Kombination interner Systeme und ausgelagerter Puffer in einem Hybridansatz kann dazu beitragen, den Betrieb nachgelagerter Reinigungseinheiten zu rationalisieren. Darüber hinaus können Inline-Verdünnungssysteme (ILD) die Effizienz der Produktion kritischer Pufferkomponenten verbessern.

Im Großen und Ganzen gibt es drei Optionen für Puffervorbereitungssysteme/-prozesse in der nachgeschalteten Reinigung:

Die BioPhorum Operations Group (BPOG) und andere Branchenorganisationen haben Einblicke gegeben, wie Pufferstoffmischung und Inline-Verdünnung zu Gesamtverbesserungen im gesamten Anlagenbetrieb führen (4, 5, 6). Die Wahl der richtigen Option hängt in der Regel von einer wirtschaftlichen Analyse mehrerer Faktoren ab, darunter Umfang, pro Jahr produzierte Arzneimittelchargen, benötigte Rohstoffe und andere Standortmerkmale.

Tabelle 3 bietet Workflow-Verbesserungen für jede der drei Optionen.

Tisch 3.

Die Flexibilität und Produktivität des mAb-Capture-Prozessschritts kann durch die Verwendung von Harzen mit hohem DBC-Gehalt und optimalem Puffermanagement verbessert werden. Hochleistungsharz verkürzt die Prozesszeit, da weniger Zyklen pro Charge erforderlich sind – das spart Kosten, mindert Risiken und senkt die Arbeitskosten.

Darüber hinaus verringert der Einsatz eines Harzes mit hohem DBC-Gehalt das Volumen der Prozesspuffer erheblich, was die Flexibilität ermöglicht, je nach Anlagenanforderungen unterschiedliche Puffervorbereitungsprozesse anzuwenden. Jede Anlage und jeder nachgelagerte Prozess weist einzigartige Anforderungen und Engpässe auf. Daher ist es wichtig, über flexible Optionen zur Prozessoptimierung zu verfügen.

Da immer mehr innovative biologische Behandlungen auf den Markt kommen, werden die Hersteller mit ziemlicher Sicherheit vor noch größeren Hürden stehen – aber in jeder Situation wird die Entwicklung hocheffizienter Herstellungsverfahren mit hoher Ausbeute ein Schlüsselfaktor für den Erfolg sein.

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